新冠口服药上架疑云待解“乌龙”开售的阿兹夫定到底治什么？
新冠口服药上架疑云待解
来也匆匆、去也匆匆的新冠口服药零售事件引发关注近1天后，等来了公司的公开回应。
11月19日晚间，真实生物官方微信号“真实生物科技”发布消息称，阿兹夫定线上零售是海王星辰药店的个例行为。海王星辰线上售卖的阿兹夫定片实为公司抗HIV-1适应症药品。公司已第一时间就相关情况和海王星辰进行沟通，要求即刻下架处理。目前海王星辰已对药物进行下架。
图片来源：小程序截图
值得注意的是，该事件引发了业内关于新冠口服药治疗效果及零售可行性的讨论。
值得注意的是，围绕阿兹夫定上线销售是否合规，其适应症究竟是何，是否能用于预防新冠，以及效果到底如何仍有争议。
阿兹夫定是什么？
最早来源于收购 两获批适应症均为附条件批准
尽管对阿兹夫定寄予厚望，但实际上，真实生物不是阿兹夫定最早的开发者，且其目前获批的适应症均为附条件批准。
阿兹夫定最初由郑州大学开发，2011年12月16日，真实生物创始人及控股股东王朝阳控制下的北京兴宇中科投资有限公司与郑州大学订立技术转让协议，以收购阿兹夫定的知识产权。2012年，河南真实生物科技有限公司成立，2013年5月14日，兴宇中科及郑州大学进一步订立补充协议，将相关知识产权转让予河南真实。
其聆讯资料显示，阿兹夫定是一种嘧啶核苷药物，具有广谱抗病毒活性。阿兹夫定为HIV感染者，特别是已经对现有核苷类抗HIV药物产生耐药性的患者，提供了治疗方案。由于该产品具有双靶点作用机制，阿兹夫定同时作为核苷逆转录酶抑制剂及病毒感染因子抑制剂。因此，阿兹夫定可与不同机制的抗病毒药物联合用药，作为多种二药或三药抗逆转录病毒治疗方案中的骨干药物发挥作用。
同时，阿兹夫定通过特异性作用于新冠病毒RdRp，达到抑制病毒复制的目的。根据临床试验数据，阿兹夫定以每人每日5mg剂量对新冠肺炎轻、中、重症患者均展现良好治疗效果，并且在靶细胞内的半衰期超过120个小时。
2021年7月，阿兹夫定已经获得附条件批准与其他逆转录酶抑制剂连用，治疗高病毒载量的成年HIV感染患者。今年7月，国家药监局按照药品特别审批程序，进行应急审评审批，附条件批准河南真实生物科技有限公司阿兹夫定片增加治疗新冠病毒肺炎适应症注册申请。
上述两项适应症的批准均为附条件批准，针对HIV感染的适应症，其被要求在2026年续批阿兹夫定之前，须进行一项获批后III期临床试验，以监测阿兹夫定的疗效和安全性，并向国家药监局提交结果报告。
针对治疗新冠肺炎的适应症，国家药监局则提出了更多要求，要求真实生物开展阿兹夫定对SARS-CoV-2病毒突变变种的药效学研究；积极推进正在进行的阿兹夫定临床试验，并于完成后提交试验报告；持续收集批准后的有效性及安全性临床数据；自批准之日起三年内提交所需材料。
真实生物在聆讯材料中提示了风险，其表示无法保证能够及时完成获批后的临床研究。若公司未能定期提交安全报告或自批准日期起规定时限内未提交临床试验报告，阿兹夫定的附条件批准可能遭撤回。
阿兹夫定效果到底如何？
据真实生物微信公众号今年7月发布的数据来看，其Ⅲ期注册临床试验是采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验设计，临床试验结果显示，阿兹夫定具有抑制新冠病毒的活性，病毒清除时间为5天左右。
在显著改善临床症状方面，阿兹夫定片可以显著缩短中度的新型冠状病毒感染肺炎患者症状改善时间，提高临床症状改善的患者比例，达到临床优效结果。首次给药后第7天临床症状改善的受试者比例阿兹夫定组40.43%，安慰剂组10.87%（P值
但值得一提的是，真实生物披露的临床数据非常简单，对诸多具体指标等都语焉不详。此外，阿兹夫定的新冠适应症Ⅲ期临床试验设计了1个主要终点以及17个次要终点。截至目前，真实生物仅披露了三个终点研究情况。
也正基于此，阿兹夫定的效果仍备受争议。
对此，常荣山也提出了质疑，“国家药监局要求，阿兹夫定上市后要补临床使用的数据，真实生物为何还未公布？阿兹夫定附条件批准上市，其中‘症状改善’的指标是什么？上市后，‘症状改善’方面的数据有多少？”
西南证券研报显示，真实生物的阿兹夫定是继辉瑞的奈玛特韦片/利托那韦片之后的第二款在中国获批上市的新冠口服药。据了解，该药物也是我国首款获批的自主研发的口服小分子新冠病毒肺炎治疗药物，可用于治疗普通型新型冠状病毒肺炎成年患者。
8月9日，国家卫健委网站发布消息称，国家卫生健康委办公厅、国家中医药局办公室联合发布通知，将阿兹夫定片纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第九版）》。按照各地医保挂网价格，阿兹夫定片定价每瓶270元，每瓶35片，每片1mg。然而19日上午出现在各线上药店中的阿兹夫定片，同为每瓶1mg*35片规格，标价在350元-490元/瓶不等。
图说：截图来自线上平台饿了么，至10点48分，饿了么上可搜到三家线上药店能够购买该药品。
病毒学专家：阿兹夫定无法预防新冠，个人囤药无意义
19日中午，常荣山接受了《每日经济新闻》记者电话采访，从阿兹夫定作为新冠口服药的治疗效果出发，认为其进入网络零售平台并不恰当。
目前，阿兹夫定仅披露了其治疗新冠肺炎适应症注册Ⅲ期临床试验的数据，并未与Paxlovid做头对头试验，难以对具有不同机制的两种药物做疗效的比较，但从Paxlovid与莫努匹韦的治疗效果比较看，后者的效果只能达到前者的40%左右，从侧面说明了阿兹夫定的具体使用效果仍有待观察。
图片来源：“真实生物科技”微信公众号截图
此外，阿兹夫定获得附条件批准的第一个适应症是治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者。常荣山表示，艾滋病病毒的致病率/死亡率远高于新冠病毒，在各类药物审评审批中，监管部门对于艾滋病药物的安全要求相对较低，因此阿兹夫定转为新冠口服药物后，其用药安全性有待进一步观察。
“（对于零售），我认为现在还不成熟。”常荣山认为，除了新冠疫苗能预防新冠病毒感染，目前所有新冠口服药物都不具备预防作用，且或多或少有一定的副作用，这些药物都需要在医生指导下使用；个人在家里使用，甚至健康人群提前购买“囤药”都是不可取的。
另外，感染了新冠病毒的人群也并不是都需要服用新冠口服药物，即便是目前业内公认治疗效果较好的Pixlovid，在临床上也是“不得已而用之的下策”。在实践中，各类新冠口服药物还是主要为高龄老人或其他有严重基础疾病风险的脆弱人群备用。
多家药企积极研发新冠口服药
阿兹夫定片的销售受到网络关注背后，11月11日，国务院联防联控机制综合组发布《关于进一步优化新冠肺炎疫情防控措施 科学精准做好防控工作的通知》，其中明确提到，要加快新冠肺炎治疗相关药物储备。做好供应储备，满足患者用药需求。
西南证券发布的研报显示，截至2022年11月6日，全球已有4款新冠口服药上市，1款药物提交新药上市申请，9款药物处于临床Ⅲ期（包括老药新用，其中3款药物获得紧急使用授权）。除已经在国内上市的真实生物的阿兹夫定外，目前国内研发进度最快的分别为处于III期临床的君实生物的VV116和开拓药业的普克鲁胺。
新京报贝壳财经记者了解到，从治疗机制来看，新冠口服药主要有RdRp抑制剂和3CL蛋白酶抑制剂。而君实生物在研的新冠口服药VV116与阿兹夫定作用靶点相同。
除了阿兹夫定片外，目前我国国内获批的新冠肺炎治疗药物还有进口药物辉瑞公司的奈玛特韦片/利托那韦片。与该药品同属于3CL蛋白酶抑制剂的技术路线的国产创新药物，近日取得进展。11月16日，众生药业发布公告称，控股子公司广东众生睿创生物科技有限公司研发中的一类创新药物RAY1216片，用于治疗轻型和普通型新冠感染患者的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究完成首例受试者入组。
除众生药业外，先声药业旗下的新冠口服药也为3CL蛋白酶抑制剂技术路线，目前正开展三期临床试验。
除了上述几家企业外，据新京报贝壳财经记者不完全统计，目前海创药业、泽璟制药、盟科药业、中国生物制药、前沿生物、科兴制药、歌礼制药、广生堂等企业也在积极进行相关药物的研发。
新冠口服药物同样面临国际品牌竞争。根据真实生物的聆讯资料，截至2021年12月31日，全球约50家公司将治疗COVID-19的抗病毒候选药物推进至临床开发阶段。真实生物也表示，预期COVID-19治疗领域的竞争产品将包括默克开发的经FDA批准的莫纳皮拉韦、Gilead Sciences（吉利德科学公司）开发的瑞德西韦以及辉瑞开发的Paxlovid（奈玛特韦片/利托那韦片）。
（中国小康网综合红星新闻、新京报、南方都市报、每日经济新闻）
