文章出处：Katherine C. Forbes, Eric N. Jacobsen. Enantioselective hydrogen-bond-donor catalysis to access perse stereogenic-at-P(V) compounds. Science 2022, 376, 1230-1236.
摘要：含磷(V)中心分子的立体选择性合成是有机化学中一个持久的挑战。虽然P(V)的立体特异性亲核取代为制备具有光学活性的P(V)化合物提供了一种通用策略，但现有的获取必需的手性构建模块的方法几乎完全依赖于使用手性辅助剂的对映控制。催化，对映选择性方法合成通用的立体P(V)构件提供了一种不需要化学计量手性控制元素的立体P(V)目标的替代方法。在这里，作者报道了一个对映选择性氢键给体催化合成芳基氯膦酰胺，并开发这些产品作为手性P(V)的基石。作者证明，这些氯膦酰胺上的两个离去基团可以被顺序和立体定向地置换，从而在具有不同取代模式的P(V)化合物上获得广泛的立体定向。
磷(V)立体中心存在于各种重要分子中，包括一些最近开发的药物(图1A)。磷的绝对立体化学往往与这些分子的生物活性直接相关。磷化合物的立体性在不对称有机合成中也作为广泛使用的配体和催化剂。虽然已经鉴定出多种具有P立体中心的天然产物，但由于这些分子的稀疏性，它们并不是实际的合成基石。因此，尽管具有C中心的化合物的合成历来很大程度上依赖于自然的手性池，但获得P分子的立体合成则完全依赖于从头合成。在立体P(V)中心的亲核取代可以立体地发生，从而为从简单的P(V)结构模块上合成具有一个或多个离去基团的磷提供了一个强有力的策略。
在磷目标上获得立体性的有效方法主要依赖于共价键连接的手性助剂来实现非对标控制，为此已经成功开发了各种螯合助剂(图1B)。它们的适用性取决于绝对立体控制构建P(V)型立体中心的辅助零件的立体位移。在使用手性辅助方法的最新进展中，Baran课题组报道了高活性的氧硫磷烷-硫化物构建模块的发展。这些构建模块中的P-S键易于被醇和有机金属试剂取代，并能够合成多种立体的P(V)化合物，从寡核苷酸到手性磷化氢氧化物。
尽管手性辅助方法在手性P(V)化合物的立体选择性合成方面取得了重要进展，但发展针对这些目标的不对称催化策略既有实际的也有基本的动机。在这方面，最近有一些突破(图1B)。DiRocco课题组开发了一种手性双咪唑催化的磷酸化前药物的合成，通过核苷对映选择性地添加到氯磷酸酰胺，利用共价激活P(V)和醇亲核试剂的普通碱激活的合作机制进行。Miller课题组采用手性磷酸催化的立体发散合成了磷酰胺类低聚核苷酸。最后，在本研究即将完成的工作中，Dixon课题组报道了二芳基膦酸酯通过取代或代苯酚的催化对映选择性的不对称反应。虽然在这些催化亲核取代反应中获得了高水平的立体选择性，但每一个反应都局限于没有进一步置换的箭头类亲核试剂。作者设想，亲核试剂的催化、对映选择性安装，可以进一步作为P(V)上立体取代的离去基团，可以为手性P(V)目标的合成提供一种通用的策略，具有广泛的合成范围，同时避免了手性控制元素的化学计量的需要。
作者选择了氯膦酰胺作为对映选择性催化方法的潜在目标(图1C)。在P(V)上的氯和氨基显示正交反应，可能允许顺序和立体定向位移路线的手性P(V)目标具有广泛的替代模式。鉴于P-Cl键特别容易被各种各样的亲核试剂取代，氯磷酸酰胺将是多种P(V)框架的高度通用的前体。作者在此报道了一种利用商业上可用的氢键供体催化剂合成氯膦酰酯中间体的对映选择性方法的发展，以及这些P(V)构建模块在具有不同取代模式的P(V)化合物合成中的应用。
图1
作者认识到，使用二氯膦与胺的催化脱对称反应可以实现最简洁的对映选择性合成氯膦酰胺。双氢键供体催化剂已被广泛应用，并成功地促进了通过氯提取途径进行的立体选择性亲核取代反应，作者假设该反应原理可以激活亲电膦二氯的两个对映体氯中的一个，使其被胺取代。选择苯基膦酸二氯化合物2a作为与各种胺亲核试剂和潜在的手性催化剂反应的模型底物(图2)。结果表明，氯膦酰酯的反应活性太强，不能分离成纯的形式，但化合物3在溶液中稳定，可通过二氧化硅过滤与其它反应组分分离。即使在添加四丁基氯化铵的催化条件下，也没有观测到氯膦酰胺化合物3的差向异构化。然而，化合物3的浓缩溶液可在室温下经过几个小时缓慢地发生外消旋作用。为了分离和分析的目的，用甲醇钠低温淬灭得到相应的膦酰铵酸盐(例如化合物4a)。通过对一系列手性双氢键供体催化剂和胺类亲核试剂的系统评价，磺胺脲化合物1a在95%对映体选择性(ee)和定量产率的情况下促进了二异戊胺的亲核取代(图2A)。为了实现化合物2a的完全转化，需要多个胺的当量，因为胺兼具亲核试剂和化学计量的Brønsted碱的功能，以捕获反应中产生的HCl副产物。研究催化剂结构的作用揭示了氢键供体和磺胺基团在促进高对映体选择性方面的重要性。尽管磺胺脲化合物1a及其硫脲模拟化合物1b被证明是类似的催化剂，但缺乏氢键供体基序的磺胺化合物1d在未催化的情况下几乎没有促进作用(化合物1a和1b在24小时后的产率分别为83%和64%)，并且只产生了外消旋产物。磺胺脲化合物1c对化合物1a的外聚物也导致对映选择性严重下降，立体化学“错配”效应在该催化剂的其它应用中也被观测到，并且强烈提示在对映体确定步骤中氢键供体和磺胺的协同参与。如化合物1e、1f和1g等芳基吡罗利季诺(硫)脲已被证明在广泛的不对称阴离子结合途径中有用，但缺乏磺胺部分，具有催化活性，但对映体控制效果一般较差。取代反应的对映选择性也与胺的特性密切相关，二异戊胺发生反应的结果明显优于所检测的任何其它亲核试剂(图2B)。除了远端烷基分支的有益作用外，很难辨别胺的空间位阻或电子性质与取代反应中对映选择性之间的任何直接关联。对照研究表明，二烷基氯化铵副产物的性质可能在影响观测到的对映选择性方面发挥关键而复杂的作用，或作为阴离子结合氢键供体催化剂的抑制剂，或通过促进化合物2a和二烷基胺之间的外消旋途径。
图2
在各种芳基膦二氯与二异戊胺的反应中获得了高水平的对映选择性(图3A)。含有吸电子或给电子取代基的芳烃的底物(化合物4b-4g)进行取代时，对映选择性始终保持较高水平。相反，烷基膦酸二氯是对映选择性反应无效的底物。例如，己基膦酰二氯在催化条件下仅以26%的对映选择性和50%的产率转化为相应的膦酰酯。
该对映选择性反应的产物具有两个化学上不同的离去基团，这些离去基团可以选择性地和立体地取代，从而获得多种手性P(V)化合物。作者首先探索了亲核试剂能够对剩余氯化物进行对映体置换的范围(图3B)。化合物3与醇盐、苯氧化物、硫酸盐、去质子化氨基甲酸盐和Grignard试剂反应，在所有情况下均可得到所需的具有高对映特异性的产物(化合物5a-5h)。无论在溶液中是否纯化化合物3，均可在对映选择性催化步骤后进行取代反应。作者发现反应可以在不损失对映选择性和产率的情况下进行放大；因此，化合物5d的合成采用一锅法，在3 mmol的尺度下，使用5 mol.%的催化剂，得到1.11 g的产品，具有95%的产率和92%的对映选择性(图3D)。
氯代-置换反应的产物可以通过酸介导的二异戊氨酸立体置换得到烷氧基取代的P(V)化合物(图3C)。用甲醇取代化合物5a-5h可得到多种对映体富集的膦酸盐、膦酸盐和膦酰胺酸盐(化合物6a-6h)，每一种情况下均可观测到几乎完全的对映体特异性。化合物5g-5h观测到的立体特异性略有下降，与之前的观测结果一致。与其它伯醇的取代过程中，对映特异性不同，但普遍较高(化合物6i-6k)。
图3
膦酸酯和硫酯产物6b和6d具有额外的易于取代的取代基，使它们成为有用的合成基石，可进一步制备手性P(V)化合物。例如，膦酸硫酯化合物6d与功能复合物醇发生反应，生成具有高立体特异性的相应膦化生物分子(化合物7a-7c) (图4A)。这些替换是在Brønsted无酸条件下进行的，使用很少或不过量的醇试剂，突出化合物6d对宝贵或酸敏感的醇的磷酸化的效用。膦酸盐化合物6b与Grignard试剂进行了有效取代，取代了缺电子的芳氧基，生成了对映体高度富集的膦酸酯，即手性膦氧化物的已知前体(图4B)。这种三步合成膦酸酯的方法被应用于(+)-SMT022332的合成，这是一种用于治疗杜氏肌营养不良的营养素调制剂。(+)-SMT022332类似物之前使用手性助剂为基础的方法通过化合物9制备，对映选择性为83%，总产率为5%。将膦酰二氯化合物9置于对映选择性取代的优化条件下，得到了膦酰化合物10，并用晶体学对其进行了表征(图4C)。随后的甲醇和苯酚置换得到(+)-SMT022332(12)，三步反应的对映选择性为94%，总产率为43%。
除了作为通用的合成基石，磷酸酰胺类化合物本身也经常是合成目标，通过催化过程获得这些化合物是可取的。然而，胺在催化反应中获得高对映选择性的结构要求限制了可以直接引入的N取代基(图2B)。因此，作者试图识别成功参与对侧选择性反应的胺类衍生物，同时具有正交可切割的N保护基团，这可能提供对各种取代的磷酸酰胺的集中合成(图4D)。在改进的条件下，N-烯丙基苄胺在取代反应中具有较高的对映选择性。氯膦酰化产物上的苄基和烯丙基可以分别被连续切割，使它们能够被顺序取代。该策略被用于合成基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂膦酰酯化合物17，该抑制剂具有抗癌活性(图4E)。二氯膦与N-烯丙基苄基胺化合物2h有效催化反应生成膦酰氨基化合物13，经烯丙基醇盐猝灭后，对映选择性为89%，产率为88%。膦酰氨基酯化合物13通过三步以90%的对映选择性得到环膦酰氨基酯化合物16，完成MMP抑制剂化合物17的对映选择性形式合成。作者预期N-烯丙基苄胺作为隐藏的“-NH2”等效物的多功能性可能使作者能够获得各种各样的膦酰氨基靶点。
图4
此外，作者期望通过本文概述的合成策略获得的多功能对映体氯膦酰氨基中间体能够轻松地合成已知的和新的感兴趣的P(V)位点的立体化合物。
