医药行业深度报告:创新驱动,ADC药物发展加速

医药行业深度报告:创新驱动,ADC药物发展加速

报告出品方/作者:西南证券,杜向阳)

1 ADC 药物未来发展潜力巨大

1.1 近年来多款 ADC 药物获批上市,市场规模快速增长

ADC(Antibody Drug Conjugate)是将细胞毒药物连接到靶向肿瘤的单克隆抗体而构 成的复合体,其结合了靶向药物和化疗药物的特点,可实现精准治疗。ADC 药物的概念早 在 1900 年就被提出,然而受技术限制长期停留于理论层面。1990-2000 年间,单抗药物获 得广泛的临床应用,降低了开发 ADC 药物的障碍。

近年来 ADC 药物获批数量加速增长。全球首款 ADC 药物 Mylotarg 于 2000 年获批。 较差的均一性和不稳定的药理学性质限制了 Mylotarg 的药效,该药物一度因副作用较大于 2010 年退市。2000-2010 年间,全球无 ADC 药物获批上市。以 Seagen(原西雅图基因) 为代表的公司,历经多年研发收获了以 Adcetris 为代表的第二代 ADC 药物。2011-2018 年, 全球共有 4 款 ADC 药物获批。近年来,随着制药行业在靶点研究、毒性小分子、蛋白质工 程等方面的不断积累,ADC 领域的创新发展加速。2019 年以来 ADC 药物迎来密集获批, 累计共有 9 款药物上市,超过此前近二十年上市药物之和。

重磅品种频出,多款 ADC 药物销售额屡创佳绩。受益于 ADC 药物逐步扩大的适应症 以及优异的疗效,ADC 药物销售屡创佳绩。2021 年全球 ADC 销售额近 50 亿元美元, 2014-2021 年均复合增长率约 30%。Adcetris 于 2011 年获批,2021 年全球销售约 12.7 亿 美元。Kadcyla 于 2013 年获批,2021 年全球销售额约 21.3 亿美元。新一代 ADC 药物未 来增长潜力巨大,Enhertu、Padcev 均于 2019 年获得 FDA 批准上市,2021 年销售额分别 为 5 亿和 3.4 亿美元,《Nature》预计上述两款药物 2026 年销售分别将达到 62 亿美元和 35 亿美元。

1.2 国内外药企一致看好 ADC 发展潜力,产业热度节节高

多个因素催化国内外药企加码布局 ADC 药物。随着技术的不断积累,ADC 药物持续 取得突破,以 Enhertu 和 Trodelvy 为代表的第三代 ADC 药物获批上市,其突破了固有的设 计理念,取得了颠覆性的临床疗效,刺激全球药企积极布局 ADC。另一方面,国内医药行 业处于创新升级阶段,叠加部分 ADC 技术的渗透传播,中国药企纷纷布局 ADC 药物。 近年来 ADC 管线交易热度升高,海外药企引进 ADC 项目着眼于新靶点或新技术平台。 自 2013 年以来,国内外企业加速布局 ADC 药物,管线交易数量持续上升。2019 年以来数 个重磅品种接连刷新交易金额上限。2019 年 4 月,阿斯利康与第一三共达成总额 69 亿美 元的交易,引进新一代 HER2 ADC 药物 Enhertu;2020 年 9 月,吉列德斥资 210 亿美元收 购生物科技公司 Immunomedics,该公司旗下拥有 First in class ADC 药物 Trodelvy。

国内 ADC 交易方式愈发多元化,资源要素流动加快,反映中国 ADC 领域的逐渐成熟。 2019 年以前,我国 ADC 领域的交易合作项目主要系国内企业引进海外的药物。近年来, 国内药企逐渐将在研 ADC 药物或 ADC 技术平台授权给其他药企,包括国内 Biopharma 及 海外 MNC 药企。国内交易合作的数量增长及交易合作方式反映了国内企业的 ADC 技术及 产品逐步接近全球先进水平。

ADC 药物研发投入火热,管线数量蓬勃增长。据医药魔方统计,目前全球共有 400 余 个 ADC 在研药物,其中进入临床阶段的超过 200 个。国内共有 170 余个 ADC 在研药物, 其中进入临床阶段的近 60 个。

龙头生物药 CDMO 企业看好 ADC 领域发展潜力。近年 ADC 领域融资额增速加快,推 动国内生物药 CDMO 领导企业扩大 ADC 业务平台布局。2021 年 5 月 14 日,药明生物和 药明康德旗下合全药业合计出资 2 亿美元成立药明合联,后者专注于 ADC 药物的 CDMO 业务,药明生物将已有的 40 余个 ADC 项目转入药明合联。药明合联的成立反映出药明生 物对 ADC 未来发展潜力的乐观态度。

1.3 ADC 靶点竞争:HER2 竞争激烈,创新靶点星罗棋布

HER2 是目前全球 ADC 药物开发的头号靶点。根据医药魔方数据,截至 2022 年 6 月 8 日,全球有 60 款已上市或在研的靶向 HER2 的 ADC 药物,其中 3 款创新药和 1 款生物 类似物 ADC 已经获批上市,29 款 ADC 处于临床研究中,27 款 ADC 处于临床前或申报临 床阶段。 除 HER2 以外,全球 ADC 药物在新老靶点均有布局,整体分布较为分散。ADC 对靶 点的要求与传统单抗有所区别,因此部分 ADC 成药的靶点尚无对应单抗疗法,Trop-2 是代 表性 ADC 原创靶点,全球首款 Trop-2 ADC Trodelvy,是该靶点首个上市药物;Claudin18.2 是近年来产业界关注的新兴靶点,目前全球共有 15 款在研 ADC 药物;此外,在 EGFR、CD19、c-Met 等相对成熟的靶点也有较多在研药物。

2 ADC 药物具备独特优势,拓宽加深肿瘤治疗

2.1 ADC 药物的作用机制

ADC 也被称为“生物导弹”,是将类似于化疗药物的细胞毒药物与单克隆抗体连接在一 起,从而实现对肿瘤组织的靶向杀伤功能的药物。ADC 药物由三个部分组成:1)抗体、2) 连接子(连接子)、3)效应分子(小分子细胞毒药物)。

效应分子是直接杀伤肿瘤细胞的毒性小分子,按照原理可分为 DNA 损伤类和微管蛋白 抑制类。连接子负责将效应分子与单抗连接起来并在肿瘤组织部位释放,按照其断裂的方 式可分为可剪切设计和不可剪切设计。 ADC 药物经注射进入血液循环,其抗体部分与肿瘤细胞表面的抗原特异性结合,结合 形成的复合物被细胞吞入。在细胞内,可剪切连接子对肿瘤细胞内的环境因素敏感,会被 特定 pH 值环境、蛋白酶、或某些化学物质裂解;携带不可剪切连接子的 ADC 药物被溶酶 体消化,从而释放药物。某些 ADC 药物的小分子可以穿透细胞膜进一步杀伤周围的癌症细 胞,即旁观者杀伤效应。此外,ADC 也具备 CDC、ADCC、ADCP 等抗体的免疫效应。

2.2 ADC 药物具备独特优势

ADC 药物结合了靶向疗法和化疗疗法的作用原理,因此兼具两种疗法的优势。由于抗 体部分可以定向作用于肿瘤部位,因此 ADC 与化疗药物相比具有更好的安全性,其副作用 更小。另一方面,传统靶向疗法通过抑制肿瘤生长或促进肿瘤杀伤的某些信号通路或生理 过程发挥作用,ADC 主要通过直接抑制肿瘤细胞有丝分裂、破坏 DNA 结构而发挥药效。

与单抗等靶向疗法相比,ADC 从三方面拓展了其适应症。首先,ADC 可用于靶向疗法 并未覆盖的靶点。比如 FIC 药物 Trodelvy 开拓了靶向 Trop-2 的疗法,为晚期三阴性乳腺癌 提供了新的治疗选择。

2.3 ADC 药物的研发生产壁垒较高

技术平台是 ADC 企业的首要壁垒。毒素种类、偶联化学方法、连接子的稳定性均对药 物最终的临床效果有重大影响。例如,毒性过低的毒素会限制药物的临床有效性;疏水性 过强的毒素会导致 ADC 分子发生聚集,提高成药难度;均一性、可控性较差的偶联反应会 导致 ADC 药物异质性过高,降低临床有效性;稳定性差的连接子会增大脱靶毒性,带来较 大的安全性风险。

就已上市的 ADC 药物来看,惠氏、Immunogen、Seagen 和第一三共等公司的 ADC 技术平台采取的毒素的种类、连接子种类各不相同。Seagen 公司的 vc-PABC-MMAE 平台 成熟度最高。第一三共的 DXd 平台则是近年来较为突出的创新性技术。

从药物发展历史来看,技术平台的迭代也造就了 ADC 药物治疗效果和市场竞争力的升 级。以辉瑞的 Mylotarg 为代表的第一代 ADC 存在脱靶毒性高、药物异质性高的缺点,未能 取得良好的销售回报。基于 Seagen 和 Immunogen 技术的第二代 ADC,如 Adcetris 和 Kadcyla,目前年销售额已超过 10 亿美元。第一三共使用专利性 DXd 平台所开发的药物 Enhertu 则取得了卓越的临床效果,未来有望成长为新的重磅品种。

ADC 药物的 CMC 工艺开发难度更高。与单抗药物不同,ADC 药物需要将生物大分子 与高活性细胞毒小分子结合,小分子和抗体部分的分子量、亲水性等物理、化学性质差异 较大。ADC 药物除需要针对抗体和毒素各自进行单独的工艺开发外,还需就偶联反应进行 特殊的工艺开发。例如,在利用还原半胱氨酸生成的巯基进行偶联时,需要进行相应的工 艺开发以确定还原剂的最优剂量、反应温度等因素。另一方面,各组件的物理、化学性质与药物的关键质量属性互相影响,因此工艺开发受到的制约更多。例如小分子毒素的亲水 性、偶联的氨基酸位点均会影响药物的载药分布及 DAR 值。

ADC 生产过程涉及高毒性药物的暴露风险,因此其厂房需要更高级别的防护,例如在 生产过程中,小分子毒素的称量需要在隔离器中进行,后续操作需要在相对负压的厂房中 进行。ADC 的偶联反应需要在专门设计的车间进行,因此产线投资较一般单抗药物更高。

2.4 定点偶联技术有望提升 ADC 治疗效果

连接子与抗体结构中的某些氨基酸通过化学反应相连接,偶联反应(偶联方式)可分 为随机偶联和定点偶联。目前已获批的 ADC 药物主要采用随机偶联方式,具体而言可按照 抗体表面参与偶联反应的氨基酸分为 1)赖氨酸随机偶联或 2)半胱氨酸随机偶联:采用随 机偶联的 ADC 药物往往均一性较差,实际上是由偶联了不同数量小分子的抗体组成的混合 物,部分 ADC 药物中甚至还有一定比例的裸抗。 均一性差的 ADC 药物,裸抗会和搭载了小分子的、真正具有治疗效果的 ADC 分子竞 争靶点蛋白,降低 ADC 药物的抗癌活性。例如 Mylotarg 有 50%的抗体为裸抗,而 Kadcyla、Adcetris 的裸抗比例相对较低。 利用基因工程等新一代的生物技术,多家企业开发了均一化偶联技术。均一化偶联可 以大幅收窄 ADC 药物的载药分布,改善药物的结构和药学性质,从而提高药物抗癌活性。

目前全球范围内有多种定点偶联技术,主要包括工程半胱氨酸、非天然氨基酸、酶辅 助连接等方法。其中工程半胱氨酸技术历史最早,主要通过对抗体引入半胱氨酸(及其表 面的巯基)进行定点偶联;非天然氨基酸技术通扩展翻译系统实现定点偶联。(报告来源:未来智库)

3 以海外重磅品种为例看 ADC 药物创新方向

3.1 Enhertu:创新技术突破治疗格局

人表皮生长因子受体 2(HER2)可抑制细胞凋亡、促进细胞增殖。HER2 的异常表达 可增加肿瘤细胞的侵袭力,促进肿瘤血管新生和淋巴管新生。乳腺癌、胃癌、结直肠癌、 肺癌等多种癌症中均有部分患者的 HER2 异常表达。目前 HER2 阳性的检测标准包括免疫 组化 IHC 3+和(或)荧光原位杂交(FISH)阳性。 以曲妥珠单抗为代表的靶向 HER2 分子的疗法在乳腺癌、胃癌获得了广泛应用。2020 年罗氏的曲妥珠单抗销售额达到 37 亿瑞士法郎。然而 HER2 靶向疗法最终会产生耐药, HER2 ADC 药物可以克服传统 HER2 靶向疗法产生的耐药,为病人提供新的治疗选择。 ADC 药物有望拓宽加深 HER2 靶向疗法,假设 HER2 ADC 药物仅获批用于 HER2 阳 性的乳腺癌和胃癌患者的二线用药,按照年用药费用 10 万元来计算,预计国内 HER2 ADC 药物 2025 年市场空间超过 50 亿元。

3.1.1 Enhertu 临床试验结果

a) Enhertu 在乳腺癌上取得了超过 Kadcyla 的疗效

Destiny-Breast 01 试验是一项关键性 II 期临床,试验纳入了 184 名平均接受过六线治 疗的转移性乳腺癌患者,全部接受过曲妥珠单抗及 T-DM1 治疗。在给予 5.4mg/kg 的 TDXd 治疗后,ORR 为 60.9%,mPFS 为 16.4 月。

安全性方面,在 184 例患者中 TEAE 率为 99.5%,消化系统及血液毒性是发生率最高 的不良事件。3 级以上不良事件率为 50.2%,13.6%的患者出现了间质性肺病。主要为 3 级 以下程度,减量停药并及时给予糖皮质激素可有效控制 ILD 的严重程度。

与 Kadcyla 相比,Enhertu 在药物设计的多个维度进行创新,专利性小分子配合高 DAR 值设计以及旁杀效应,取得了明显优于 Kadcyla 的疗效。FDA 基于 Destiny-Breast 01 试验批准了 Enhertu 的上市。 为进一步探索 Enhertu 相对于 Kadcyla 在 HER2 阳性乳腺癌二线治疗的优势,第一三 共开展了 DESTINY-Breast03 头对头研究。该研究共纳入 524 例不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者,分别接受 Enhertu 和 Kadcyla 治疗。首要临床终点为 PFS,次要临床终 点包括 OS、ORR。

DESTINY-Breast03 试验中期分析结果表明,Enhertu vs Kadcyla 的 12 个月 PFS 率为 75.8% vs 34.1%,HR(95% Cl)= 0.28;12 个月 OS 率为 94.1% vs 85.9%,HR(95% Cl)= 0.56;Enhertu vs Kadcyla 的 ORR 为 79.7% vs 34.2%。Enhertu 在头对头研究中展 现出远超 Kadcyla 的疗效。

b)Enhertu 成功突破胃癌适应症

胃癌是全球常见的恶性肿瘤,晚期胃癌预后较差,2020 年全球新发胃癌 108.9 万例, 死亡病例 76.8 万例。其中中国发病 47.8 万例,死亡 37.3 万例。有发表在 Lancet 的文献认 为 HER2 突变的患者约占全体患者的 17%-20%,据此估计全球每年新发 HER2 阳性胃癌病 例数在 20 万例以上,而现有的靶向 HER2 的药物效果不佳。

Enhertu 在 HER2 阳性的胃癌取得了良好的治疗效果。在 DESTINY-Gastric01 试验中, 187 例晚期胃或胃食管交界处腺癌患者按照 2:1 的比例分别接受 Enhertu(6.4mg/kg,Q3W) 或经医生选择的化疗治疗,首要临床终点为 ORR,次要临床终点包括 OS、PFS。Enhertu 组的患者 ORR 显著高于化疗组(51% vs 14%),同时 Enhertu 对患者的 OS 获益显著超过 化疗组(12.5 个月 vs 8.4 个月, HR = 0.59)。安全性方面,Enhertu 组有 12 例病例发生 了间质性肺病/肺炎,其中 3 级以上间质性肺病/肺炎有 3 例,并导致 1 例患者死亡,此外血 液系统的不良事件较化疗组更为严重。

c)探索未被传统 HER2 疗法覆盖的适应症

Enhertu 还在 HER2 低表达(IHC 2+/1+,ISH-)的乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、 结直肠癌等实体瘤中表现出抗肿瘤活性。相较于 HER2 阳性的乳腺癌或胃癌,上述适应症由于肿瘤 HER2 分子表达量更低,或表达异质性更高,因此传统的 HER2 靶向疗法未能覆 盖。Enhertu 有望成为上述适应症的首款 HER2 靶向疗法。

3.1.2 Enhertu 采取创新 ADC 设计

目前海外一共有两款 HER2 ADC 获批,分别为罗氏的 Kadcyla(通用名 Trastuzumab emtansine,简称 T-DM1) 与第一三共/阿 斯 利 康的 Enhertu(通用名 Trastuzumab deruxtecan,简称 T-DXd)。Kadcyla 是第一代 HER2 ADC 药物,于 2013 年获 FDA 批准上市。Enhertu 由第一三共研发,系基于第一三共全新技术平台的新一代 HER2 ADC。与 Kadcyla 相比,Enhertu 在药物设计方面有诸多优势,并且在临床试验中取得了压倒性的数 据,未来将成为 HER2 ADC 的新标杆。

Kadcyla 与 Enhertu 的抗体部分均为曲妥珠单抗,但在小分子、连接子及偶联方式、 DAR 值等诸多设计有所不同。Kadcyla 由曲妥珠单抗和微管抑制剂 DM1 经硫醚键连接而成, DAR 值约为 4,;Enhertu 的小分子 DXd 是一种 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂,DAR 值约为 8。 此外 Enhertu 采用了一种四肽连接子,可被细胞中的蛋白酶剪切;Enhertu 具有旁杀效应而 Kadcyla 没有。

相较于 Kadcyla,Enhertu 的设计具有诸多优势:1)乳腺癌治疗中常用的紫杉烷类化 疗药物作用于微管蛋白,DXd 通过破坏 DNA 分子结构起作用,避免了与紫杉烷类化疗药发 生交叉耐药。2)均一的 DAR 值分布减少了裸抗占位,提高了药物的有效性。3)DXd 具有 良好的膜通透性,结合可剪切四肽连接子,Enhertu 可以实现旁杀效应。由于实体瘤中 HER2 分子的表达呈现高度异质性,即使肿瘤整体表现为 HER2 阳性,但并非所有癌细胞 表面均有 HER2 分子高表达,限制了靶向药物的治疗效果,而旁杀效应可以克服这一问题。

由于采取了诸多创新的 ADC 设计,Enhertu 取得了堪称惊艳的临床效果,在临床试验 数据方面实现了对 Kadcyla 的全面超越。凭借优异的疗效,Enhertu 有望开拓更多适应症及 更广阔的的市场,甚至有望探索部分未被曲妥珠单抗覆盖的患者群,如 HER2 低表达的乳 腺癌患者、非小细胞肺癌患者等。

3.2 Trodelvy:从靶点研究到 First in Class ADC 药物

Trodelvy 是由 Immunomedics 公司开发一款靶向 Trop-2(人滋养层细胞表面糖蛋白抗 原)的 ADC 药物。2020 年 9 月,Gilead 宣布以 210 亿美元收购 Immunomedics,获得了 Trodelvy 的所有权。目前 Trodelvy 已获得 FDA 正式批准用于二线治疗三阴性乳腺,以及加 速批准用于二线治疗晚期尿路上皮癌。

Trop-2 蛋白在人体正常组织中低表达,而在乳腺癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、肺癌、 尿路上皮癌等多种癌症中过度表达,有文献认为 Trop-2 赋予了肿瘤细胞增殖及侵袭的能力。 考虑到 Trop-2 过表达的癌症患者数量巨大(云顶新耀认为我国 Trop-2 过表达的癌症患者共 计约 350 万人,占全部癌症患者的的 78.9%),未来 Trodelvy 进一步拓展其市场的潜力巨 大。

三阴性乳腺癌目前主要采取化疗治疗,普遍存在响应率低、响应时间短、副作用较大 等问题。Trodelvy 对转移性三阴性乳腺癌患者展示出良好的治疗效果。ASCENT 研究纳入 了 235 名无脑转移的复发难治性三阴性乳腺癌患者,至少接受过两线以上化疗治疗。接受 10mg/kg,Q2W3 的 Trodelvy 或化疗治疗后,ORR 为 35% vs 5%,中位 PFS 为 5.6 个月 vs 1.7 个月,中位 OS 为 12.1 个月 vs 6.7 个月,其治疗效果显著优于化疗对照组。

安全性方面,Trodelvy 组整体不良事件发生率高于化疗组,主要是血液学事件及腹泻 事件,其中 3 级以上中性粒细胞减少症的发生率为 51% vs 33%,3 级以上腹泻的发生率为 10% vs 1%。不良事件导致的停药率为 5%。

Immunomedics 公司由时任美国肯塔基大学教授 Goldenberg 创立于 1982 年。 Goldenberg 研究团队及 Immunomedics 对 Trop-2 分子的研究历史非常悠久,围绕这一靶 点发表了多篇研究论文,并尝试开发肿瘤治疗药物达 30 年之久。

Trodelvy 采用了 SN-38 作为毒性小分子。SN-38 系化疗药物伊立替康的活性成分,是 一种 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂。Trodelvy 采用了 pH 敏感的可剪切连接子设计,DAR 值约 为 7-8,具备旁观者杀伤效应。

Trodelvy 采用的 CL2A 连接子稳定性较弱,临床前研究表明其半衰期不足 1 天。但由 于游离 SN-38 在体内稳定较差,因此脱靶毒性可控。在给药数小时后 Trodelvy 即可到达肿 瘤组织,通过在肿瘤组织细胞外释放部分游离 SN-38 药物,协同 ADC 药物入胞共同杀伤肿 瘤组织。

4 他山之石:海外 ADC 技术平台型公司的发展之路

4.1 Seagen:创新 ADC 技术平台,股价二十年上涨二十倍

Seagen 凭借基于 MMAE+二肽连接子+链间二硫键偶联的 ADC 技术平台多年来独步 全球 ADC 领域。Seagen(原名 Seattle Genetics)成立于 1998 年,是全球研发 ADC 药 物技术的先驱。公司于 2001 年成功合成了靶向微管蛋白的专利小分子细胞毒药物 MMAE, 基于 MMAE 分子,开发了多种二肽连接子,并筛选出以缬氨酸-瓜氨酸为主要结构的二肽连 接子,通过还原链接二硫键生成的巯基实现偶联反应,从而构建了专利 ADC 技术平台。 2002 年-2010 年,公司通过向海外大型药企授权 ADC 技术获取收入,其代表性合作方包括 基因泰克(后被罗氏收购)。

Adcetris 上市标志 Seagen 的 ADC 技术获得认可,公司股价 20 年上涨 20 倍。在成 立之初,Seagen 主要收入来源为 ADC 专利技术的授权费用。公司的首款产品 Adcetris 于 2011 年获批上市,用于治疗复发性霍奇金淋巴瘤及间变性大细胞淋巴瘤。Adcetris 的上市 开启了公司商业化时代。2019 年,公司的第二款药物 Padcev 获批。Seagen 目前现有 4 款药物获批上市,其中 3 款 Adcetris、Padcev、Tivdak 为 ADC 药物,1 款靶向 HER2 的小 分子药物 Tucatinib。随着 ADC 产品的获批销售,Seagen 股价一路上涨,自 2001 年上市 至 2021 年,股价涨幅最高达到 20 倍。2021 年 Seagen 实现收入 15.7 亿美元,其中产品 销售收入 14 亿美元,Adcetris 销售收入为 7.1 亿美元(北美地区,北美以外地区由武田销 售)。2021 年 Seagen 净亏损 6.7 亿美元。

在研 ADC 药物获 Merck 看好。公司靶向 LIV-1 的 ADC 药物处于晚期研发阶段。 2020 年,Seagen 与默克达成合作,双方将共同开发 LIV-1 ADC 药物 ladiratuzumab vedotin,并就该药物与 Keytruda 的联合用药开展临床研究。默克向 Seagen 支付 6 亿美元 首付款以及最高可达 26 亿美元的里程碑付款,并对 Seagen 进行 10 亿美元的股权投资。

Adcetris 是一款靶向 CD30 的 ADC 药物,CD30 在多种淋巴瘤中高表达,而在健康情 况下,人体仅有较少部分淋巴细胞表面表达 CD30。Adcetris 采用 MMAE 作为毒性小分子, 通过 mc-vc-PABC 可裂解连接子与单抗 cAC10 的半胱氨酸残基偶联,DAR 值约为 4。

根据医药魔方的数据,Seagen 围绕 Adcetris 开展了 144 项临床试验,覆盖霍奇金淋巴 瘤,原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤,系统性间变性大细胞淋巴瘤,蕈样肉芽肿,血管免 疫母细胞性 T细胞淋巴瘤,外周 T细胞淋巴瘤等适应症。

ECHELON-1 是一项随机对照 III 期临床研究,研究 Adcetris 联合化疗用于一线治疗 III 期或 IV 期的经典霍奇金淋巴瘤患者,研究共纳入了 1334 例病例。5 年随访结果表明,患者 5 年 PFS 率为 82.2% vs 75.3%,显示出了持久稳定的治疗获益。

Tisotumab vedotin 是一款靶向组织因子的 ADC 药物,组织因子在人体正常组织中参 与凝血。组织因子在多种实体瘤内高表达,与肿瘤血管生成、肿瘤的进展和转移相关。 在 InnovaTV 204 试验中,101 例患者患者接受了 2.0mg/kg Q3W 的 Tisotumab vedotin,中位随访 10 个月,客观缓解率为 24%,中位无进展生存期为 4.2 个月,中位总 生存期为 12.1 个月。Tisotumab vedotin 已于 2021 年 9 月 20 日获 FDA 加速批准,成为 Seagen 第四款上市的自有产品。

Ladiratuzumab vedotin 是一款靶向 LIV-1 的 ADC 药物, 跨膜蛋白 LIV-1 在乳腺癌等 多种癌症高表达。目前 Ladiratuzumab vedotin 治疗三阴性乳腺癌正在进行 II 期临床试验, 在 2019 年披露 I 期研究中,接受治疗的转移性三阴性乳腺癌患者的 ORR 为 35%。此外, 该产品还就多种实体瘤开展了临床研究。(报告来源:未来智库)

4.2 第一三共:创新技术平台突破 ADC 药物设计理念

第一三共在 TOP-I 抑制剂类化疗药物领域有丰富经验。第一三共由日本的第一制药和 三共制药与 2005 年合并成立。第一制药在开发化疗药伊立替康的过程中积累了抗肿瘤化疗 药物研发经验。伊立替康是一种 DNA 拓扑异构酶 I 的抑制剂,是晚期结直肠癌治疗的特效 药物。 第一制药在将伊立替康转让给辉瑞后,曾尝试研发伊喜替康,相比于伊立替康,伊喜 替康提高了水溶性和对拓扑异构酶的亲和性,并且对 MDR-1 转运蛋白导致的耐药具有抵抗 性,但最终因为其毒性较大,临床试验结果欠佳。第一三共还曾通过一种四肽(GGFG) 连接子将伊喜替康连接到可降解的羧甲基葡聚糖,以扩展其用药剂量,但最终因为未能取 得预期的效果而终止开发。

第一三共基于伊喜替康衍生物 DXd 构建了专利性 ADC 技术平台。第一三共宣称 DXd 具有多项优良的性质,其活性为伊立替康活性代谢物 SN-38 的 10 倍,并且对耐药细胞也展 现出了良好的活性。此外,动物实验表明 DXd 比常用的 ADC 毒素 DM1 和 MMAE 具有更 短的半衰期,有利于降低其脱靶毒性。

基于专利性分子 DXd,第一三共的 ADC 采取了诸多创新性设计,突破了原有的 ADC 设计思路。不同于此前的成功上市的 ADC 药物毒素大多作用于微管蛋白,DXd 分子是通过 抑制 DNA 拓扑异构酶 I 造成 DNA 损伤实现抗肿瘤效果。此外,传统上行业普遍认为要兼 顾 ADC 药物的安全性及稳定性,DAR 值的最优范围在 2-4 之间,而第一三共的 Enhertu 的 DAR 值为 8。

凭借先进的 ADC 技术平台,第一三共积极拓展在研药物,构建了丰富的 ADC 在研管 线。靶向 HER2 的 Enhertu 于 2019 年末上市,是第一三共首款获批的 ADC,用于治疗乳 腺癌和结直肠癌。靶向 Trop-2 的 Dato-DXd 治疗 NSCLC 的适应症已进入 III 期临床,靶向 HER-3 的 HER3-DXd 用于治疗 EGFR 突变的 NSCLC 适应症也已进入 II 期关键性临床。

DS-1062 展现出优效潜力。目前 DS-1062 的 III 期临床正在进行中,在一项名为 TROPION-PanTumor01 的 I 期临床试验的三阴性乳腺癌队列中,44 名患者接受了 6mg/kg 或 8mg/kg 的 DS-1062 治疗,在其中未接受 Trodelvy 前线治疗的 27 名患者中,ORR 为 52%。安全性方面,3 级以上 TEAE 的比例为 23%,6 名患者(14%)因不良事件导致治疗 中断,1 名患者(2%)因不良事件导致治疗终止,药物整体安全性可控。

5 重点公司分析

5.1 荣昌生物

荣昌生物成立于 2008 年,其高管团队由行业资深科学家担任。创始人包括王威东、房 健民,首席医学官由何如意担任。荣昌生物建立了完整的 ADC 技术平台,目前其 ADC 管 线已布局 HER2、间皮素、c-Met、Claudin 18.2 等靶点。

维迪西妥单抗是第一款上市的国产 ADC 药物,其靶点为 HER2,于 2021 年 6 月获批 用于 HER2 过表达的晚期胃/胃食管交界处癌的三线治疗。2021 年维迪西妥单抗销售额达 8400 万元。维迪西妥单抗的尿路上皮癌适应症于 2020 年 9 月获美国 FDA 授予突破性疗法 资格,并于 2020 年 4 月获批开展 II 期临床试验。 维迪西妥单抗使用了 MMAE 小分子和缬氨酸-蛋氨酸二肽(mc-vc-PABC)连接子,为 可剪切设计,通过还原性半胱氨酸偶联到一种新型 HER2 抗体,其 DAR 值约为 4 。

2021 年 8 月,荣昌生物与 Seagen 公司达成协议,将维迪西妥单抗在亚洲(不包括日 本和新加坡)以外地区的商业化权益授予 Seagen,并获得后者 2 亿美元首付款、最高可达 24 亿美元的里程碑付款及高个位数到百分之十几的销售分成。

HER2 过表达胃癌

在一项 II 期临床试验中,127 例晚期胃/胃食管交界处癌患者在接受 2.5mg/kg 的维迪西 妥单抗治疗后,ORR 为 24.4%,中位 PFS 为 4.1 个月,中位 OS 为 7.6 个月。凭借该实验 结果,维迪西妥单抗获得国家药监局批准用于晚期胃/胃食管交界处癌的三线治疗。

HER2 过表达尿路上皮癌

RC48-C009 试验是一项注册性 II 期临床试验,以评估维迪西妥单抗在 HER2 过表达尿 路上皮癌的疗效。该研究共纳入 64 名患者,接受 2mg/kg Q2W 的维迪西妥单抗治疗。 2021 年 3 月,该实验的初步分析显示整体 cORR 为 50%,中位 PFS 为 5.1 个月,中位 OS 为 14.2 个月。

HER2 过表达/低表达乳腺癌

在 RC48 用于治疗乳腺癌的 I 期临床中,70 名 HER2 阳性乳腺癌患者分别接受了 1.5、 2.0、2.5mg/kg 药物的治疗,各剂量亚组的 ORR 分别为 22.2%、42.9%、40.0%,中位 PFS 分别为 4.0 个月、5.7 个月和 6.3 个月。而在另一项正在进行中的 Ib 期试验已入组的 48 里 HER 低表达患者中,也观察到了对 RC48 一定的响应率。

5.2 浙江医药

浙江医药控股子公司新码生物引进了 Ambrx 公司的非天然氨基酸定点偶联技术,用于 开发靶向 HER2 的 ADC ARX788。在一项名为 ACE-Breast-01 的 I 期临床研究中,69 名 HER2 阳性的乳腺癌患者接受了 ARX788 治疗。在最高剂量组(1.5mg/kg)的 29 名患者中 ORR 为 66%,DCR 为 100%。此外,ARX788 在胃癌上也表现出良好的抗肿瘤活性。在 ACE-Gastric-01 试验中,13 例接受 1.5mg/kg ARX788 治疗的患者,其 ORR 为 46%, DCR 为 46%。

ARX788 在安全性方面展现出了对现有 ADC 药物的优势。在 ACE-Breast-01 中,69 名患者的 3 级以上不良事件率仅有 23.2%;在 ACE-Pan-Tumor-01 和 ACE-Gastric-01 试 验中。3 级以上不良事件率分别为 33.3%和 30%。

5.3 科伦药业

科伦药业旗下控股子公司科伦博泰专注于抗体药物的研发创新,在肿瘤免疫、肿瘤靶 向疗法和心血管领域均有所布局。目前科伦博泰共有三款在研 ADC 药物。分别为靶向 HER2 的 A166、靶向 Trop-2 的 SKB264 和靶向 CLDN18.2 的 SKB315。

科伦博泰与 Sorrento Therapeutics 合作开发了一款靶向 HER2 的 ADC 药物 A166。科 伦引进了后者的 ADC 技术,包括毒素 Duo-5、可裂解连接子和一种基于抗体表面赖氨酸的 定点偶联技术。根据公开专利信息,科伦博泰利用赖氨酸定点偶联技术得到了一种 DAR 值 为 2 的高度均一化的 ADC 产物。

临床前研究表明 A166 在血液循环中非常稳定,毒素发生解离的比例较低。在给药第一 周期后(500h),游离毒素的 Cmax 和 AUC 分别仅占全部 A166 摩尔浓度的 0.1%和 0.2%。 表明其连接子在血液循环中较稳定,提示药物的脱靶毒性可能较低。 A166 用于晚期 HER2 阳性乳腺癌末线治疗的 I 期临床试验中,在接受中位 4 线治疗的 患者中,A166 初步表现出了良好的安全性和有效性。在 4.8/6.0mg/kg A166 治疗组中, ORR 分别为 73.9%和 68.6%,mPFS 分别为 12.3 个月和 9.4 个月。TRAEs 发生率=100%, 发生率较高的 3 级以上 TRAEs 发生率角膜上皮病变(34.5%),视力模糊(22.4%)和溃疡 性结膜炎(10.3%),眼部不良事件经用药调整和对症治疗后均可恢复。

SKB-264 是科伦博泰开发的一款靶向 Trop-2 分子 的 ADC,其使用的小分子是 Belotecan 衍生物,该药物作用于 TOP-I 酶。该药物采用了一种可剪切连接子,DAR 值约 为 8。剂量爬坡试验仍然正在进行中。科伦博泰在 2021 年 ESMO 大会公布了 SKB264 的 I 期临床初步结果。对 18 例实体瘤患者给予 2.4-6mg/kg 的 SKB-264,其副作用主要为骨髓 抑制。在给药第一周期后(500h),游离毒素的 Cmax 和 AUC 分别仅占全部 A166 摩尔浓 度的 6%和 5%,表明其连接子在血液循环中较稳定。SKB-264 在 17 例纳入检测的患者中 均表现出一定疗效,总体 ORR 为 35.3%。 2022 年 5 月,科伦药业旗下科伦博泰将大分子肿瘤项目 A 授权给 MSD,后者已向科 伦博泰支付 4700 万美元,后续里程碑付款累计不超过 13.63 亿美元,并向科伦博泰支付约 定比例的净销售额提成。

5.4 乐普生物

乐普生物于 2018 年 7 月收购了美雅珂生物 63.01%的股权,支付对价为 3.8 亿元。后 者为胡朝红博士于 2014 年成立的 ADC 研发平台。胡朝红博士曾任职于 Seagen、GSK 等 公司,曾参与 Adcetris 的研发。 乐普生物的 ADC 在研管线丰富,靶点覆盖 EGFR、HER2、CD20、Tissue Factor 和 Claudin 18.2 等。其中靶向 EGFR 的 ADC 药物 MRG003 和靶向 HER2 的 ADC 药物 MRG002 已进入 II 期临床研究。MRG004A 系靶向 Tissue Factor 的 ADC 药物,其使用了 Synaffix 的糖基化工程定点偶练技术。

2019 年 , 美 雅 珂 生 物 获 得 荷 兰 的 Synaffix 公 司 授 权 使 用 其 定 点 偶 联 技 术 GlycoConnect 和 HydraSpace 开发 ADC 药物,美雅珂向后者支付首付款及里程碑付款 1.25 亿美元,以及后续的销售分成。2020 年 1 月,美雅珂宣布扩大合作以开发第二个靶点 的 ADC 药物。 MRG003 是一款靶向 EGFR 的 ADC 药物,其毒素为 MMAE,采用二肽连接子。Ib 期 临床研究入组了 39 名 EGFR 阳性的癌症患者,包括头颈鳞癌、鼻咽癌及结直肠癌。经 2.5mg/kg 的 MRG003 治疗,27 名可评估的患者的 ORR 为 29.6%,其中 10 名头颈鳞癌患 者的 ORR 为 40%,9 名鼻咽癌患者的 ORR 为 44.4%。Ib 期研究 39 名患者中发生 3 级以 上 TRAE 的比例为 23%。

公司的 MRG002 是一款靶向 HER2 的 ADC 药物,是一种由糖链修饰曲妥珠单抗与 vcMMAE 平台偶联而成的 ADC。在 Ib 期临床研究入组了 51 名患者,在 47 名疗效可以评估 的患者中,其 ORR 为 53.2%。全部患者中,3 级以上 TRAE 发生率为 43.1%。(报告来源:未来智库)

5.5 恒瑞医药

恒瑞医药经过多年的探索,已建立自有 ADC 药物技术平台,就 ADC 药物相关技术申 请了 42 件专利,公开 24 件专利,包括定点偶联技术、新型毒素及靶向 PSMA、Claudin 18.2、Trop-2 等靶点的 ADC 分子。 公司目前拥有 4 款 ADC 药物处于临床开发阶段,2 款 ADC 处于临床前研究阶段。其 中 SHR-A1811 系一款靶向 HER2 分子的 ADC 药物,SHR-A1811 采用了新型毒素 9106- IM-2,系 TOP-I 酶抑制剂,其作用机制与 Enhertu 的毒素 DXd 类似。该药物采用半胱氨酸 偶联方法,DAR 值为 5.5,目前其剂量爬坡试验正在进行中。

5.6 百济神州

百济神州于 2018 年与 Zymerworks 达成合作,引入后者靶向 HER2 ADC 药物 ZW49。 ZW49 是基于公司 HER2 双抗 ZW25 的 ADC 药物,根据 ADC Review,其毒素采用了 Auristatin 衍生物。有研究表明,HER2 双抗可以促进细胞表面的 HER2 分子交联,从而加 速抗体的内化速度,ZW49 有望借助于这一机制加快内化速度。体外研究表明,与基于曲妥 珠单抗的 ADC 相比,ZW49 可以更快的诱导内化。

目前 ZW49 在海外正处于 I 期临床研究中。初步临床结果显示药物耐受性良好,多数不 良事件均为 3 级以下,扩大队列入组患者采用 2.5mg/kg Q3W 剂量,I 期临床结果预计于 2022 年公布。

5.7 云顶新耀

云顶新耀于 2019 年 4 月从 Immunomedics 引入 Trodelvy 中国大陆、中国台湾、香港、新 加坡及东南亚多个国家的商业化权利,向后者支付首付款 6500 万美元、总计 7.7 亿美元的 里程碑付款(包括 2.4 亿美元开发里程碑及 5.3 亿美元销售里程碑),以及中十位数至百分 之二十的销售分成。

云顶新耀于我国就 Trodelvy 治疗转移性三阴性乳腺癌开展了桥接临床研究,该研究系 一项单臂 2b 期临床试验,该研究结果表明,在 80 名至少接受过两线系统性治疗的局部晚 期或转移性三阴性乳腺癌中,其接受 Trodelvy 治疗后的 ORR 为 38.8%,其安全性特征与 此前研究中的数据相似。根据这一结果,公司已于 2021 年 5 月 18 日提交了 BLA 申请,并 被纳入优先审评。目前该药物正处于审评审批中。

5.8 华东医药

华东医药于 2020 年 10 月公告与 Immunogen 达成合作,引进后者靶向 FRα 的 ADC 药 物 Mirvetuximab Soravtansine 在中国的临床开发及商业化权益,并向后者支付 4000 万美 元首付款和 2.65 亿美元里程碑付款。 Immunogen 成立于 1981 年并于 1989 年 11 月在纳斯达克上市,主要从事 ADC 药物的 开发。ImmunoGen 研发的 ADC 产品 Kadcyla 于 2013 年获批并由罗氏进行销售。

Immunogen 于 2021 年 11 月 30 日宣布,在一项名为 SORAYA 的单臂临床研究中, 106 名 FRα 高表达的、铂类耐药的卵巢癌患者接受 Mirvetuximab Soravtansine 治疗后, ORR 为 32.4%,而在 AURELIA 研究中,铂类耐药的乳腺癌患者接受化疗单药治疗的 ORR 仅为 12%。华东医药已于 2021 年 8 月获批就该药物进行一项关键性单臂临床试验, 预计在 2021 年 12 月完成首例受试者入组。

5.9 石药集团

石药集团旗下的全资子公司中奇制药负责 ADC 药物开发,并且具有自主知识产权的技 术体系。目前共有两款自主研发的在研 ADC 药物,分别为靶向 HER2 的 DP303c 和靶向 Claudin 18.2 的 SYSA1801。

2017 年 5 月,中奇制药以 970 万美元收购美国德丰的全部股份,德丰专注于研发抗体 偶联药物和双特异性抗体,搭建了生物大分子定点修饰平台。石药集团采用工程设计改造 谷氨酰胺转移酶定点偶联技术(mTGase),用于开发 ADC 药物。

DP303c

DP303c 是由石药集团基于 mTGase 技术自主研发,由对 HER2 有高度选择的抗体和 细胞毒素偶联而成。2018 年 2 月,DP303c 获得 FDA 颁发就治疗胃癌(包括胃食管结合部 肿瘤)的孤儿药资格认定。

SYSA1801

SYSA1801 是 Claudin 18.2 靶向的 ADC 药物,是一种抗 Claudin18.2 全人源单克隆抗 体-MMAE 药物偶联物。2020 年 11 月,SYS1801 用于治疗胃癌的适应症获得 FDA 孤儿药 资格认定。临床前数据显示,该药物可以有效的将小分子毒素带入肿瘤细胞而起到治疗胃 癌和胰腺癌的作用,展现出良好的活性和安全性。

5.10 特瑞思

特瑞思高管团队具备深厚的海外产业背景,创始人吴幼玲博士于 1991 年在美国罗格斯 大学获得博士学位,尔后曾在施贵宝、强生、赛诺菲(健赞)及西雅图基因等多家海外知名药 企工作,曾领导了全球第一个 ADC 产品成功获得 FDA 临床批准(BR96-Dox),亦曾负责 西雅图基因重磅 ADC 维布妥昔单抗的 CMC 法规工作。

CD20 ADC 疗法有望拓宽 CD20 靶向疗法的治疗效果。特瑞思已布局四款 ADC 药物, 其中 TRS005 是一款靶向 CD20 的 ADC 药物,获得国家“重大新药创制”专项支持。CD20 在 B 细胞发育的最初和最后阶段不表达,在 B 细胞淋巴瘤、毛细胞白血病、B 细胞慢性白 血病和黑色素瘤肿瘤干细胞中均有高表达。利妥昔单抗可作用于 CD20 蛋白,用于治疗多 种 B 细胞淋巴瘤,然而肿瘤细胞易对其产生耐药。ADC 药物结合了单抗疗法及化疗疗法, 有望拓宽 CD20 靶向疗法的治疗效果,为晚期非霍奇金淋巴瘤患者带来新的治疗手段。

通过优化改进 ADC 的药学性质以及精准的生产质量控制,靶向 CD20 的抗体偶联药物 具有抗肿瘤的潜力。特瑞思研发团队在 ADC 药物开发、生物药分析、药物 CMC 法规和质 量控制方面具备丰富的经验,有望在 CD20 ADC 领域取得新的突破。目前公司布局的其他 ADC 药物 TRS006、TRS012、TRS013 均处于临床前研究阶段,公司将积极推进相关品种 的 IND 申报工作。

5.11 君实生物

君实生物于 2019 年 12 月从多禧生物引进了靶向 Trop-2 的 ADC 药物 JS108(DAC002),采用 Tub196 作为小分子毒素。君实生物向多禧生物支付了 3000 万元首付款以及最 高可达 2.7 亿元的里程碑付款,以及 6%-10%的销售分成。

目前,药物 JS108 的 I 期临床正在开展中。在前期的非临床研究中,JS108 在乳腺癌、 胃癌和肺癌三个瘤种动物模型上进行的药效学试验中均取得了很高的有效率;在毒理学试 验中未观察到严重的毒性反应。

5.12 康诺亚生物

康诺亚生物成立于 2016 年,其靶向 Claudin 18.2 的 ADC 药物 CMG901,系首个在中 国及美国取得临床试验申请的 Claudin 18.2 抗体偶联药物。 2017 年 10 月,康诺亚与上海美雅珂订立一份就共同开发 CMG901 及其他抗体偶联药 物的合作框架。2021 年 1 月,康诺亚与 Innocube(乐普生物的全资附属公司)、上海美雅 珂及其它企业为进一步开展 CMG901 的全球研发和商业化签订合资协议。根据协议,康诺 亚与 Innocube 公司共同成立合资企业 KYM Biosciences Inc.并分别持有 KYM 的 70%与 30%股份,KYM 将拥有 CMG901 的专利和专有权并负责及承担其全球范围内的开发、生产 和商业化费用。 CMG901 由一个 Claudin18.2 为靶点的人源化单克隆抗体(CM311)、一个可裂解连接 子及一种有效的细胞毒性载荷(MMAE)组成。CMG901 的目标适应症是治疗胃癌、胰腺 癌及其他 Claudin 18.2 高表达实体瘤。

目前康诺亚正在与乐普生物合作进行 CMG901 剂量递增阶段,计划招募患者 17-42 例; 第二部分剂量拓展阶段预计于 2022 年开启,计划招募患者 48-80 例。从中国国内的临床试 验获取更多安全性和有效性数据后,康诺生物再计划自 2022 年至 2024 年启动评估初步试 验。

5.13 上海医药

上海医药拥有抗体偶联药物的研发与转换平台,目前有两款在研 ADC 药物,分别为靶 向 CD30 的 ADC F0002 和恩美曲妥珠单抗类似物的 B003。根据医药魔方数据,目前以上 两款药物均处于 I 期临床试验阶段。

注射用重组抗 HER2 人源化单克隆抗体-MCC-DM1 偶联剂 B003 是人用重组单克隆抗 体与小分子药物交联的制品,拟用于 HER2 阳性的局部晚期或转移性乳腺癌,由上海医药 及其全资子公司上海交联联合开发。2014 年 7 月,该药物启动立项。2017 年 4 月,完成 临床前研究,提交临床试验申请。2017 年 6 月,临床试验申请获得 NMPA 受理。2018 年 3 月,B003 临床试验申请获得 NMPA 批准。 注射用重组人鼠嵌合抗 CD30 单克隆抗体-MCC-DM1 偶联剂 F0002-ADC 由上海交联 与复旦张江联合开发,适应症包括霍奇金淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤和外周 T 细胞淋巴 瘤。

(本文仅供参考,不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息,请参阅报告原文。)

精选报告来源:【未来智库】。未来智库 – 官方网站

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